En ALIEN: Fate of the Nostromo, los jugadores toman el papel de los miembros de la tripulación de la Nostromo, Ripley, Lambert, Parker, Brett o Dallas. A lo largo del juego, recogen chatarra, fabrican objetos y cumplen diferentes objetivos. La tripulación perderá y ganará moral a medida que se encuentre con el Alien y otras situaciones. Si la moral de la tripulación llega a cero, los jugadores pierden la partida.

Cada turno tiene dos fases. En la fase de acción de la tripulación, los jugadores recorren los pasillos de la Nostromo, recogiendo chatarra, fabricando objetos, intercambiando chatarra y objetos con otros jugadores, y utilizando objetos y sus habilidades especiales. Brett, por ejemplo, puede fabricar objetos con una chatarra menos que otros jugadores. Si el Alien está a menos de tres espacios del jugador con el incinerador, ese jugador puede usar el incinerador para enviar al Alien de vuelta a su nido.

En la fase de Encuentro, los jugadores roban y resuelven una carta de Encuentro. El Alien puede estar acechando detrás de cualquier esquina...

Una vez que los jugadores cumplen sus objetivos iniciales, se enfrentan a una de las cinco misiones finales, cada una con un conjunto único de requisitos. Los jugadores deben cumplir los requisitos de la misión final simultáneamente para ganar la partida. Los jugadores también pueden introducir al Oficial Científico Ash para un juego más desafiante. Ash se mueve por la nave, eliminando chatarra y obligando a la tripulación a perder la moral.